Die Wirtschaft der Stadt war immer gekennzeichnet durch den Schnittpunkt der Ruhr mit dem Hellweg und entsprechend lag und liegt die Ausrichtung der Wirtschaft auf dem Handel und dem Dienstleistungssektor. So verlief die wirtschaftliche Entwicklung Mülheims zu Beginn der Industriellen Revolution im 19. Jahrhundert durch die günstige Verkehrslage völlig anders als in den übrigen Ruhrgebietsstädten. Die Ruhr, bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts der meistbefahrene deutsche Fluss, war die Grundlage für ersten Wohlstand und rasches Wachstum. Neben der Lederindustrie, die sich mit ihren Gerbereien am linken Flussufer niederließ, folgten im Zuge der erblühenden Ruhrschifffahrt mit ihrem Kohlenhandel die ersten unternehmerisch geführten Zechen im Ruhrgebiet. Doch Mülheim war auch die erste Stadt im Ruhrgebiet, in der Kohleförderung und Stahlproduktion für immer beendet wurden.
Die traditionelle Ausrichtung als Handelsstandort und die verkehrsgünstige Lage im Zentrum der Region Rhein-Ruhr, verbunden mit der guten Infrastruktur, führten zu einer breiten und branchenvielfältigen Wirtschaftsstruktur. In der Stadt gibt es 2017 ca. 81.600 erwerbstätige Personen. Die Arbeitslosenquote lag im Dezember 2018 bei 6,9 % und damit leicht über dem Durchschnitt von Nordrhein-Westfalen mit 6,4 %.
Der Anteil der Erwerbstätigen im Bereich Handel und insbesondere Dienstleistungen nimmt seit 1998 stetig zu, während der Anteil im produzierenden Gewerbe rückläufig ist.